Im September 1940 entdecken die Nationalsozialisten im annektierten Elsass unweit der Ortschaft Natzwiller (eingedeutscht Natzweiler) ein Vorkommen von rosa Granit.
Im März 1941 befiehlt Himmler, Reichsführer SS, den Bau eines Konzentrationslagers, um diesen Granit für die großen Bauvorhaben des Reichs abzubauen.
Am 1. Mai 1941 wird in dem Weiler „Struthof“ das Konzentrationslager Natzweiler offiziell eröffnet.
In das geschlossene Lager der Kategorie II kommen zunächst nur Insassen anderer Konzentrationslager. 1942 wird es zu einem offenen Lager und nun werden Inhaftierte direkt von der Sipo (Sicherheitspolizei) hierhergeschickt.
Am 21. und 23. Mai 1941 kommen die ersten 300 Deportierten aus dem KZ Sachsenhausen vor Ort an. Sie müssen das Lager und die Zufahrtsstraßen bauen. Im März 1942 beginnt der Abbau im Steinbruch. Hier sind bis zu 1.400 Inhaftierte im Einsatz.
Ab 1943 werden für den Flugzeugbauer Junkers Demontage-Hallen für Flugzeugmotoren im Steinbruch untergebracht. Die Kriegsbelange sind nämlich inzwischen wichtiger als die Bauvorhaben.
Im Februar wird im Lager ein Krematorium eingerichtet. Zunächst befindet es sich neben dem Gasthaus „Le Struthof“ und wird dann im Oktober in das Innere des Gefangenenlagers verlegt. Mit dieser letzten Baumaßnahme ist der Bau des Lagers abgeschlossen.
Von 1941 bis 1944 werden im Lager pseudo-medizinische Versuche durchgeführt: Versuche zu Sulfonamiden, Kampfgas (Senfgas und Phosgen) und Typhus. Die Nationalsozialisten streben auch den Aufbau einer anatomischen Sammlung jüdischer Skelette an. Im April 1943 wird zu Versuchszwecken eine Gaskammer in einem Nebengebäude des Gasthauses „Le Struthof“ eingerichtet.
Im Juni 1943 wird das Lager überdies zum Zusammenlegungsort für die skandinavischen Opfer des Nacht-und-Nebel-Erlasses (NN). Ab November sollen alle männlichen NN hier zusammengelegt werden.
Ende 1942 wird zu beiden Seiten des Rheins mit dem Aufbau eines Netzes aus gut fünfzig Außenlagern des KZ Natzweiler begonnen. Einige davon arbeiten im Dienst der SS, aber der Großteil dient den nationalsozialistischen Kriegsanstrengungen.
Ab September 1944 werden das Stammlager und seine linksrheinischen Außenlager angesichts der vorrückenden Alliierten evakuiert, und zwar hauptsächlich in das bayerische KZ Dachau. 11.000 Deportierte, darunter ungefähr 6.000 aus dem Stammlager, werden nach Deutschland verlegt. Natzweiler existiert aufgrund seiner rechtsrheinischen Außenlager trotzdem weiter – ein in der Geschichte der Konzentrationslager einzigartiger Umstand.
Am 25. November 1944 stoßen die Amerikaner auf das Stammlager. Das geräumte Stammlager ist das erste in Westeuropa entdeckte KZ.
Sein endgültiges Ende findet es durch die Evakuierung seiner in Deutschland gelegenen Außenlager im März/April 1945.
Von 1941 bis 1945 werden 52.000 Deportierte mit über 30 unterschiedlichen Nationalitäten nach Natzweiler und in seine Außenlager verschleppt. 35.000 durchlaufen nicht das Stammlager.
Etwa 17.000 von ihnen kommen im nebulösen Natzweiler um, davon 3.000 im Stammlager.