En septembre 1940, en Alsace annexée, à proximité du village de Natzwiller, germanisé en Natzweiler, les nazis découvrent un filon de granite rose.
En mars 1941, Himmler, chef de la SS, ordonne de construire un camp de concentration pour son exploitation au profit des grands travaux de construction du Reich.
Le 1er mai 1941, au lieu-dit « le Struthof », le Konzentrationslager Natzweiler est officiellement ouvert.

Camp de catégorie II, d’abord fermé, ne recevant que des détenus d’autres camps de concentration, il devient en 1942, un camp ouvert, pouvant recevoir des détenus envoyés directement par les services de sécurité nazie (Sipo).
Les 21 et 23 mai 1941, les 300 premiers déportés arrivent sur site en provenance du KL Sachsenhausen. Ils doivent construire le camp et les routes d’accès. L’exploitation de la carrière débute en mars 1942. Elle emploie jusqu’à 1 400 détenus.
A partir de 1943, des halles de démontage de moteurs d’avion sont installées à la carrière au profit de l’avionneur Junkers. Les impératifs de guerre prennent en effet le pas sur la construction de monuments.
En février, le camp est doté d’un four crématoire. Installé près de l’auberge du Struthof, il est déplacé à l’intérieur du camp de détention en octobre. Ce dernier aménagement marque la fin de la construction du camp.
De 1941 à 1944, le camp est le lieu d’expériences médicales : expériences sur les sulfamides, les gaz de combat (ypérite et phosgène), le typhus. Les nazis tentent également de constituer une collection anatomique de squelettes juifs. En avril 1943, une chambre à gaz, à visée expérimentale, est aménagée dans une annexe de l’auberge du Struthof.
En juin 1943, le camp devient par ailleurs le lieu de regroupement des victimes scandinaves du décret Nacht und Nebel (NN). A partir de novembre, tous les NN masculins doivent y être regroupés.
A la fin 1942, le KL Natzweiler commence à développer un réseau d’une cinquantaine de camps annexes sur les deux rives du Rhin. Si certains fonctionnent au service de la SS, le plus grand nombre est destiné à l’effort de guerre nazi.
A partir de septembre 1944, en raison de l'avance des Alliés, le camp principal et ses camps annexes de la rive gauche du Rhin sont évacués, principalement sur le KL Dachau en Bavière. 11 000 déportés, dont près de  6 000 pour le camp principal, sont transférés en Allemagne. Fait unique dans l’histoire concentrationnaire, Natzweiler continue malgré tout d’exister grâce à ses camps annexes situés sur la rive droite du Rhin.
Le camp principal est découvert par les Américains le 25 novembre 1944. Vidé de ses occupants, c’est le premier KL découvert à l’Ouest de l’Europe.
Sa fin définitive survient lors de l’évacuation des camps annexes situés en Allemagne en mars/avril 1945.

De 1941 à 1945, 52 000 déportés, de plus de 30 nationalités différentes, sont déportés à Natzweiler et dans ses camps annexes. 35 000 ne passent pas par le camp principal.
Environ 17 000 d’entre eux périssent dans la nébuleuse Natzweiler dont 3 000 dans le camp souche.